TERAPIA GÉNICA Y ESTRATEGIA CRISPR PARA CURAR LA CEGUERA - FERIA DE LA CIENCIA Y TECNOLOGIA

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TERAPIA GÉNICA Y ESTRATEGIA CRISPR PARA CURAR LA CEGUERA
En los últimos meses, a pesar de que nuestra atención se ha centrado en el brote de coronavirus, ha habido una gran cantidad de avances científicos en el tratamiento de enfermedades que causan ceguera.

Investigadores de Editas Medicine con sede en EE. UU. y Allergan con sede en Irlanda han administrado CRISPR por primera vez a una persona con una enfermedad genética. Este tratamiento histórico utiliza el enfoque CRISPR para una mutación específica en un gen vinculado a la ceguera infantil. La mutación afecta el funcionamiento del compartimento del ojo sensible a la luz, llamado retina, y conduce a la pérdida de las células sensibles a la luz.
Según la Organización Mundial de la Salud, al menos 2.200 millones de personas en el mundo tienen algún tipo de discapacidad visual. En los Estados Unidos, aproximadamente 200,000 personas padecen formas hereditarias de enfermedad de la retina para las cuales no hay cura. Pero las cosas han comenzado a cambiar para siempre. Ahora podemos ver la luz al final del túnel.
Soy un investigador de oftalmología y ciencias visuales, y estoy particularmente interesado en estos avances porque mi laboratorio se está centrando en diseñar nuevos y mejores enfoques de terapia génica para tratar las formas hereditarias de ceguera.
El ojo como campo de pruebas para CRISPR
La terapia génica implica insertar la copia correcta de un gen en las células que tienen un error en la secuencia genética de ese gen, recuperando la función normal de la proteína en la célula. El ojo es un órgano ideal para probar nuevos enfoques terapéuticos, incluido CRISPR. Esto se debe a que el ojo es la parte más expuesta de nuestro cerebro y, por lo tanto, es fácilmente accesible.
La segunda razón es que el tejido retiniano en el ojo está protegido del mecanismo de defensa del cuerpo, que de otra manera consideraría que el material inyectado utilizado en la terapia génica es extraño y generaría una respuesta de ataque defensivo. Tal respuesta destruiría los beneficios asociados con el tratamiento.
En los últimos años, los estudios innovadores de terapia génica allanaron el camino hacia el primer medicamento de terapia génica aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos, Luxturna TM, para una enfermedad devastadora de ceguera infantil, la amaurosis congénita de Leber Tipo 2.
Esta forma de amaurosis congénita de Leber es causada por mutaciones en un gen que codifica una proteína llamada RPE65. La proteína participa en reacciones químicas que son necesarias para detectar la luz. Las mutaciones disminuyen o eliminan la función de RPE65, lo que conduce a nuestra incapacidad para detectar la ceguera a la luz.
El método de tratamiento desarrollado simultáneamente por grupos de la Universidad de Pensilvania y el University College London y el Moorefields Eye Hospital consistió en insertar una copia saludable del gen mutado directamente en el espacio entre la retina y el epitelio pigmentado de la retina, el tejido ubicado detrás de la retina donde Se producen reacciones químicas. Este gen ayudó a la célula del epitelio pigmentado de la retina a producir la proteína faltante que es disfuncional en los pacientes.
Aunque los ojos tratados mostraron una mejora de la visión, medida por la capacidad del paciente para navegar una carrera de obstáculos a diferentes niveles de luz, no es una solución permanente. Esto se debe a la falta de tecnologías que puedan corregir el código genético mutado en el ADN de las células del paciente.
Una nueva tecnología para borrar la mutación
En los últimos tiempos, los científicos han estado desarrollando una nueva y poderosa herramienta que está trasladando la biología y la ingeniería genética a la siguiente fase. Esta innovadora tecnología de edición genética, que se llama CRISPR, permite a los investigadores editar directamente el código genético de las células en el ojo y corregir la mutación que causa la enfermedad.

Los niños que sufren de la enfermedad Leber amaurosis congénita tipo 10 soportan la pérdida progresiva de la visión a partir de un año de edad. Esta forma específica de amaurosis congénita de Leber es causada por un cambio en el ADN que afecta la capacidad del gen – llamado CEP290 – para hacer la proteína completa. La pérdida de la proteína CEP290 afecta a la supervivencia y función de nuestras células de detección de luz, llamadas fotorreceptores.

Una estrategia de tratamiento es administrar la forma completa del gen CEP290 utilizando un virus como vehículo de administración. Pero el gen CEP290 es demasiado grande para ser cargamento para virus. Así que se necesitaba otro enfoque. Una estrategia fue corregir la mutación usando CRISPR.
Los científicos de Editas Medicine mostraron por primera vez seguridad y prueba del concepto de la estrategia CRISPR en células extraídas de la biopsia de piel del paciente y en animales de primate no humanos.

Estos estudios condujeron a la formulación del primer ensayo clínico terapéutico del gen CRISPR en humanos. Este ensayo de Fase 1 y Fase 2 evaluará finalmente la seguridad y eficacia del tratamiento con CRISPR en 18 pacientes con amaurosis congénita de Leber Tipo 10. Los pacientes reciben una dosis de la terapia mientras están bajo anestesia cuando el cirujano de la retina utiliza un endoscopio, aguja y jeringa para inyectar la enzima CRISPR y los ácidos nucleicos en la parte posterior del ojo cerca de los fotorreceptores.
Para asegurarse de que el experimento está funcionando y es seguro para los pacientes, el ensayo clínico ha reclutado a personas con enfermedad en etapas tardías y sin esperanza de recuperar su visión. Los médicos también están inyectando las herramientas de edición CRISPR en un solo ojo.
Una nueva estrategia de terapia génica CEP290
Un proyecto en curso en mi laboratorio se centra en el diseño de un enfoque de terapia génica para el mismo gen CEP290. Contrariamente al enfoque CRISPR, que sólo puede apuntar a una mutación específica a la vez, mi equipo está desarrollando un enfoque que funcionaría para todas las mutaciones CEP290 en la amaurosis congénita de Leber Tipo 10.

Este enfoque implica el uso de formas más cortas pero funcionales de la proteína CEP290 que se pueden entregar a los fotorreceptores utilizando los virus aprobados para uso clínico.

La terapia génica que involucra a CRISPR promete una solución permanente y un período de recuperación significativamente reducido. Una desventaja del enfoque CRISPR es la posibilidad de un efecto fuera de destino en el que se edite otra región del ADN de la célula, lo que podría causar efectos secundarios indeseables, como el cáncer. Sin embargo, las estrategias nuevas y mejoradas han hecho que esa probabilidad sea muy baja.
Aunque el estudio CRISPR es para una mutación específica en CEP290, creo que el uso de la tecnología CRISPR en el cuerpo es emocionante y un salto gigante. Sé que este tratamiento está en una fase temprana, pero muestra una promesa clara. En mi mente, así como en las mentes de muchos otros científicos, la innovación terapéutica mediada por CRISPR tiene absolutamente inmensas promesas.
Una imagen infrarroja. Investigadores alemanes y suizos han demostrado que pueden dotar a los ratones vivos de este tipo de visión.
Más formas de combatir la ceguera
En otro estudio que acaba de informar en la revista Science, científicos alemanes y suizos han desarrollado una tecnología revolucionaria, que permite a ratones y retinas humanas detectar la radiación infrarroja. Esta capacidad podría ser útil para los pacientes que sufren de pérdida de fotorreceptores y la vista.

Los investigadores demostraron este enfoque, inspirado en la capacidad de las serpientes y los murciélagos para ver el calor, al dotar a los ratones y a las retinas humanas postmortem de una proteína que se activa en respuesta al calor. La luz infrarroja es la luz emitida por objetos cálidos que está más allá del espectro visible.

El calor calienta una partícula de oro especialmente diseñada que los investigadores introdujeron en la retina. Esta partícula se une a la proteína y ayuda a convertir la señal de calor en señales eléctricas que luego se envían al cerebro.
En el futuro, se necesita más investigación para ajustar la capacidad de las proteínas sensibles al infrarrojo a diferentes longitudes de onda de luz que también mejorará la visión restante.

Este enfoque todavía se está probando en animales y en tejido retinivo en el laboratorio. Pero todos los enfoques sugieren que podría ser posible restaurar, mejorar o proporcionar a los pacientes formas de visión utilizadas por otras especies.
Hemant Khanna
Profesor Asociado de Oftalmología.
Agradecemos a The Conversation la licencia de esta publicación.
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